Поиск

Вход на сайт

Категории раздела

Острый парапроктит [5]
Среди проктологических заболеваний одно из ведущих мнст занимает парапроктит.

Календарь

«  Май 2017  »
ПнВтСрЧтПтСбВс
1234567
891011121314
15161718192021
22232425262728
293031

Статистика


Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0

 Медицинская энциклопедия   Э  Ю  Я  У  Х  Ц


          Реактиваторы холинэстераз
  
Реактиваторы холинэстераз. Антагонисты фосфорорганических соединений, способные восстанавливать активность холинэстераз путем де-фосфорилирования молекулы инактивированного фермента, получили название реактиваторов холинэстераз. В хим. структуре всех реактиваторов холинэстераз присутствует оксимная группировка, к-рая ответственна за реактивацию фермента, поэтому эти соединения часто для краткости называют просто оксимами. К реактиваторам холинэстераз принадлежат оксимы, содержащие четвертичные ониевые группы, и оксимы, не содержащие четвертичных ониевых групп.

   По характеру своего фармакол. действия реактиваторы холинэстераз являются антидотами фосфорорганических соединений, обладающих антихолинэстеразным эффектом. Восстанавливая активность холинэстераз в органах, функция к-рых была нарушена в результате прекращения гидролиза синаптического ацетилхолина, реактиваторы холинэстераз способствуют восстановлению синаптической передачи до уровня, совместимого с жизнью. Было установлено, что при создании в организме достаточных концентраций реактиваторов холинэстераз снимался нервно-мышечный блок, вызванный угнетением холинэстеразы, уменьшалась брадикардия, восстанавливалось дыхание, исчезали другие патогенетически значимые нарушения, возникающие при отравлении фосфорорганическими соединениями.

   Реактиваторы холинэстераз способны восстанавливать активность как бутирилхолинэстеразы, так и ацетилхолинэстеразы, однако терапевтическое значение имеет только восстановление активности ацетилхолинэстеразы как фермента, ответственного за гидролиз синаптического ацетилхолина.

   В зависимости от выраженности центральных и периферических эффектов реактиваторы холинэстераз делят на две группы: преимущественно периферического действия и смешанного действия (центрального и периферического). К первым относятся моно и бисчетвертичные оксимы, к-рые из-за низкой липофильности плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому не реактивируют или в незначительной степени реактивируют анетилхолинэстеразу мозга. Третичные оксимы легко проникают через гистогематические барьеры и в равной степени реактивируют холинэстеразу мозга и периферических нервных окончаний, являясь, таким образом, реактиваторами смешанного действия. Иногда их называют реактиваторами холинэстераз центрального действия, подчеркивая этим их отличие от реактиваторов только периферического действия.

   Биохим. механизм действия реактиваторов холинэстераз основан на взаимодействии молекулы оксима с фосфорилированным ферментом. Этот процесс предположительно может протекать в две стадии. На первой стадии реактиватор связывается с фосфорилированной группой ингибированного фермента, на второй стадии происходит упрочение этой связи в результате нуклеофильной атаки оксимом атома фосфора, что приводит к разрыву ковалентной связи между фосфорильной группой и ферментом и восстановлению его активности.  При применении четвертичных оксимов в качестве реактиваторов холинэстераз достигается более прочная связь оксима с ферментом, т. к. сначала он сорбируется на молекуле фермента за счет положительного заряда четвертичного азота оксима и отрицательного заряда анионного центра фермента. Не случайно наиболее активными реактиваторами холинэстераз являются четвертичные соединения, хотя в последнее время найдены довольно активные реактиваторы и среди соединений, не содержащих ониевой группировки (производные оксоимино-уксусной, кетогидроксимовой  к-т и др.).

   Среди факторов, влияющих на активность реактиваторов холинэстераз, наибольшее значение имеет степень прочности связи фосфорорганического соединения с холинэстеразой и быстрота утраты ферментом способности к реактивации (так наз. старение фермента). Оба эти фактора, обусловленные структурой ингибитора, определяют возможность и степень реактивации фермента. Напр., зоман, используемый нек-рыми зарубежными исследователями в качестве ингибитора холинэстераз, образует с ферментом трудно реактивируемый комплекс. Существует возможность конкурентного замедления быстро протекающего процесса старения фермента в присутствии нек-рых реактиваторов холинэстераз в достаточных концентрациях. Полагают, что в этом отношении бисчетвертичные пириди-ниевые соединения (напр., препарат токсогонин) более активны, чем моночетвертичные. Эффективность реактиваторов холинэстераз в отношении физостигмина, севина и других карбаматов сомнительна из-за недостаточно выраженной способности оксимов к декарбамоилированию холинэстераз. Имеются данные, что реактивировать холинэстеразы, ингибированные соединениями типа оксазила, к-рые не являются карбаматами, практически не удается. Антидотный эффект оксимов может состоять не только из реактивации холинэстераз, но и из их прямого хим. взаимодействия с фосфорорганическими соединениями. Однако это антидотное действие оксимов может проявиться только при условии предварительного взаимодействия реактиваторов холинэстераз с фосфорорганическими соединениями. Полагают, что слагаемым антидотного эффекта нек-рых бисчет-вертичных пиридиниевых соединений являются их холинолитические (ганглиоблокирующие, курареподобные) свойства. Тем не менее нет достоверных доказательств того, что фармакол. активность перечисленных видов реактиваторов холинэстераз играет роль в формировании их антидотного эффекта в такой мере, чтобы можно было поставить под сомнение сложившиеся представления о механизме действия этих соединений.

   Единственным показанием к клин, применению реактиваторов холинэстераз является острое отравление фосфорорганическими антихолин-эстеразными веществами. Предпочтительно по возможности раннее внутривенное введение массивных доз веществ, реактивирующих холинэстеразы, т. к. при этом создаются наилучшие условия для взаимодействия антидота с инактивированной фосфорилированием холинэстеразой (что не исключает применения этих соединений в более поздние сроки). В последнем случае может быть достигнуто хотя и не столь значительное, но все же ощутимое восстановление активности фермента, что может оказаться решающим в борьбе за жизнь пострадавшего. Антидотная эффективность реактиваторов холинэстераз может быть усилена путем комбинирования оксимов разнонаправленного действия (напр., сочетанием дипироксима с изонитрозином).

   Специфическую терапию реактиваторами холинэстераз проводят под постоянным контролем активности холинэстеразы в сыворотке крови (Дипироксим). Восстановление активности фермента на 20—40% считается благоприятным прогностическим признаком. При передозировке реактиваторов могут проявиться побочные эффекты, к-рые обычно проходят с отменой препарата.

   Поскольку реактивация фермента в условиях острого отравления происходит значительно медленнее, чем нарастают опасные для жизни симптомы, терапию реактиваторами холинэстеразы необходимо проводить на фоне интенсивной атропинизации, обеспечивающей быстро наступающую защиту холинорецепторов от чрезмерного холинергического возбуждения. Это позволяет выиграть время, необходимое для повышения активности фермента до терапевтически значимых величин.

  E. В. Розенгарт; С. H. Голиков, Р. В. Бережной

  

 

-->